Een voedingsstof is gevonden, waar kankercellen naar hunkeren

Arginine is een aminozuur dat van nature door ons lichaam wordt aangemaakt en overvloedig aanwezig is in de vis, het vlees en de noten die we eten. Maar zoals recent onderzoek in Science Advances onthult, is arginine ook een essentiële voedingsstof voor kankercellen. En door ze ervan uit te hongeren, kunnen tumoren mogelijk kwetsbaarder worden voor de natuurlijke immuunrespons van het lichaam – meldt de Rockefeller University in New York.

Onderzoekers van Sohail Tavazoie's Laboratory of Systems Cancer Biology ontdekten dat dit aminozuur bij verschillende vormen van kanker bij de mens beperkt wordt, wat deze cellen ertoe aanzet een slimme genetische oplossing te zoeken: wanneer het argininegehalte daalt, manipuleren ze eiwitten die tot hun beschikking staan om efficiënter op te nemen arginine en andere aminozuren. En opmerkelijk genoeg induceren ze, in een poging om te blijven groeien, mutaties die hun afhankelijkheid ervan verminderen.

(Bron University of Pittsburgh - 2023)

Dennis Hsu arts-wetenschapper bij UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh
"Het is alsof je een Lego-set hebt, en je probeert een mooi modelvliegtuig te bouwen, en je hebt geen juiste stenen meer", zegt eerste auteur Dennis Hsu, een voormalig lid van het laboratorium van Tavazoie en nu een arts-wetenschapper bij UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh. "De enige manier om het vliegtuig nog steeds te bouwen, zou zijn als je blauwdrukken had gewijzigd waarvoor de ontbrekende stenen niet nodig zijn."

De verbinding tussen arginine en kanker. Op cellulair niveau speelt arginine een rol in verschillende processen, van de verwijdering van stikstofafval tot eiwitsynthese. Het is ook een van de weinige aminozuren waarvan is aangetoond dat ze reguleren hoe immuuncellen reageren op kanker en andere soorten immunologische triggers, zegt Hsu.

Het tekort is bijvoorbeeld gekoppeld aan de ontstoken weefsels van mensen met de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, inflammatoire darmaandoeningen of een H. pylori-infectie, van wie de weefsels een laag argininegehalte kunnen hebben. Als mensen met deze aandoeningen niet worden behandeld, hebben ze een hoger risico op het ontwikkelen van maag- of darmkanker.

De onderzoekers ontdekten het verband tussen arginine en kanker als onderdeel van een groter onderzoek naar codons, triplets van DNA-basen die elk het recept bevatten voor het produceren van een enkel aminozuur. Bij het doorzoeken van de Cancer Genome Atlas documenteerde Hsu duizenden gevallen van codonmutaties, maar één viel op tussen alle kankers: argininecodons, die tijdens mutaties veel meer verloren gingen dan ze hadden moeten zijn. Maag- en darmkanker vertoonden de meest dramatische tekortkomingen. "Dit was een zeer verrassende ontdekking die we niet hadden verwacht", zegt Tavazoie.

Hoe de eerste argininedruppels tot stand zijn gekomen, weten de onderzoekers niet. "We denken dat sommige kankers zich ontwikkelen onder omstandigheden met een laag argininegehalte en deze geschiedenis in hun DNA dragen", zegt Hsu. Cellulaire ondervoeding Hsu en zijn co-auteurs brachten maanden door in het laboratorium om kankercellen te kweken en ze vervolgens uit te hongeren van arginine. Terwijl ze de cellen door meerdere ronden van cellulaire ondervoeding lieten gaan, begonnen de kankercellen te muteren terwijl ze verschillende manieren probeerden om toegang te krijgen tot een hernieuwde voorraad van de essentiële voeding. Niet al deze strategieën werkten. Een succesvolle methode was het verhogen van de hoeveelheid aminozuurtransporteiwitten, zodat de cellen efficiënter arginine en andere aminozuren konden opnemen. Maar zelfs deze functionele knock-offs waren meestal magere bronnen. Ondertussen werden de fouten erger naarmate de cellen repliceerden, wat resulteerde in veranderingen in het genoom, zoals gemuteerde genen en misvormde eiwitten.


(Bron Wikipedia - 2023)

Deze kanker kwam voor bij een 40-jarige vrouw die klaagde over buikpijn. Endoscopisch was het een 'zeer verdachte' zweer in haar maag. Biopsie toonde diffuus infiltrerend zegelringceladenocarcinoom
In een ander experiment vond Hsu een toename van het aantal mutaties in de richting van codons die aminozuren produceren die overvloediger aanwezig waren in de omgeving van de kankercellen. Deze werden plotseling smakelijker voor de kankercellen, die het leken te proberen te doen met wat ze hadden - vergelijkbaar met het in elkaar flansen van een maaltijd uit een paar willekeurige items die toevallig in je koelkast liggen. Het koppelen van een specifieke voedingsstof aan een specifieke DNA-verandering door middel van dit soort zogenaamde gerichte evolutie "was voor zover wij weten niet eerder gerapporteerd", zegt Tavazoie.

Van rode vlag tot bullseye. Interessant is dat dit vermogen om codons (Een codon of triplet is een drietal basen (adenine, cytosine, guanine of uracil) in mRNA die de genetische code in zich dragen.) over te halen om hun biedingen uit te voeren, mogelijk kan leiden tot het ongedaan maken van de kankercellen. Dat komt omdat in het proces van proberen zichzelf in leven te houden terwijl ze ondervoed zijn, de cellen zoveel mutaties opstapelen dat ze er heel vreemd uit gaan zien voor het immuunsysteem. "Je hebt een aantal willekeurige, abnormaal ogende eiwitten vanwege alle mutaties, en die worden eerder door het immuunsysteem herkend als iets dat daar niet thuishoort", zegt Hsu. Eens diep gemuteerde, arginine-uitgehongerde kankercellen die misschien onder de radar van het immuunsysteem hadden kunnen vliegen, zwaaien er nu misschien met een gescheurde rode vlag naar.

De bevindingen hebben mogelijke implicaties voor immunotherapie. "Door een kankercel uit te hongeren, kun je misschien de aanwinst van nieuwe mutaties bevorderen die vervolgens door het immuunsysteem kunnen worden herkend", zegt Hsu. "We hebben dit niet getest, maar het zou heel gaaf zijn om het te proberen."